Патент США : Способ полисигнальной активации апоптоза клеток злокачественных солидных опухолей

              Понимая, что опсание патента будет понятно только специалисту, мы выложем отдельные фрагменты описания и переведённые с помощью автоматического переводчика. Читателям у которых есть желание полностью ознакомится с этой работой рекомендуем переключить язык на английский. В верхнем левом углу сайта, над его логотипом вы найдёте переключатель языка .

                                                                                                  КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на создание адресной доставки соли одновалентного таллия к клеткам MST и эндотелию сосудов, которые их питают, с использованием поверхностно-модифицированных вирионов фага MS2, заполненных солями одновалентного таллия.
Заявка на изобретение (заявка на патент США 2013/0251630, а также PCT / DK2011 / 050479, EP 2651447A1 и CA 2821024 A1) и WO 2015061592A1 (заявка PCT / US2014 / 062007) являются ближайшими аналогами существующего изобретения. Обе заявки раскрывают способы адресной доставки радионуклидов металлов или фармацевтических композиций, введенных в липосомные наночастицы, к опухолевым клеткам.

 Однако, в отличие от упомянутых приложений, в данной заявке описан способ доставки ионов одновалентного таллия (включая радиоактивный) с использованием поверхностно-модифицированных частиц бактериофага MS2. Способы включения различных токсичных химиотерапевтических агентов в бактериофаг MS2 известный; например, в патенте США No. № 6,159,728 или в заявке на патент США 20100167981. 

Известны способы адресной доставки различных химических соединений к клеткам MST и их кровеносным сосудам (заявка на патент США 20090246133, 20140186265, 20150004688); однако использование поверхностно-модифицированного вириона фага MS2 для этих целей не рассматривается. В публикациях (Ruoslahti E. Specialization of Tumor Vasculature // Nat Rev Cancer 2002 February; v. 2 (2): pp. 83-90; KN Sugahara et al. Проникающая в ткань доставка соединений и наночастиц в опухоли // Cancer Cell 8 декабря 2009 г., v. 16 (3), pp. 510-520) можно найти описание метода получения поверхностно-модифицированных вирусоподобных частиц фага MS2, так что они взаимодействуют с рецепторами клеток MST. и сосудов, которые питают их согласно механизму лиганд-рецептор. 

Тем не менее, во многих патентах и ​​патентных заявках излагаются методы модификации поверхности бактериофага MS2 или его вирусоподобных частиц (патенты США №№ 5698424; 5,534,257; 5,470,573; 5698424; заявка на патент США 20090054246; заявка на патент США 20140106982; заявка на патент США 20130149336; РФ. Патент 2526570). Однако все они направлены исключительно на получение специфической иммунной реакции, в том числе цель иммунотерапии MST. Такие исследования и патенты являются аналогами фаговых дисплеев (Mc Cafferty J. et al. Phage Antibodies: Filamentous Phage Displaying Antibody Antibody Variable Domains // Nature 6 Dec. 1990, v. 348, pp. 552-554; Патент США № 5821047 ; 5,702,892) и не имеют отношения к этому приложению.

Известны способы применения радиоактивных солей таллия (201Tl, Патент СССР 1088558) в качестве способа диагностики или прогностического метода визуализации MST человека. Известны аналогичные зарубежные патенты (заявка на патент США 20140037541; заявка на патент США 20130324847A1; патенты США №№ 4764598; 4446123). Во всех этих примерах описаны способы приготовления вводимых экстракорпорально диагностических препаратов, нетоксичных для клинического применения. При этом количество однократно введенного одновалентного таллия составляет 10-100 пг / кг или 10-6 частей hLD50 = 1,5 мг / кг (Токсикологический обзор таллия и его соединений // Агентство по охране окружающей среды США, Вашингтон, округ Колумбия, сентябрь 2009 г.) .

Это изобретение направлено на удовлетворение потребности в адресной доставке одновалентного таллия, которая исключает токсическое воздействие токсичного вещества на организм, но гарантирует разрушение клетки MST. Эта методология адресной доставки одновалентного таллия имеет следующие преимущества, такие как простота применения, лучшее обнаружение в зоне распространения MST, эффективное всасывание, отсутствие токсичности, контролируемое высвобождение одновалентного таллия из вириона, снижение применяемой дозы таллия. и простое создание вещества. Кроме того, вещество по настоящему изобретению не раздражает кожу и слизистые поверхности.   
                                                                                                          

                                                                                                       СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из аспектов изобретения предлагает способ адресной доставки солей одновалентного таллия, который включает получение вирионов фага MS2 или его вирусоподобных частиц с последующей модификацией их поверхности циклическим лигандом, наполненным солями одновалентного таллия, так что этот способ получения не допускать "вытекания" ионов металлов из вирионов до их физического или биохимического разрушения.

В родственных аспектах изобретение предлагает способ направленной доставки солей изотопа одновалентного таллия 201Tl.
В предпочтительном варианте циклический полипептид, способный взаимодействовать с рецепторами клеток MST, является лигандом, а в наиболее предпочтительном варианте лигандом является iRGD. Лиганд может быть химически конъюгирован с образованием ковалентного связывания или присоединен посредством слияния с последовательностью гена A-белка.

В предпочтительных вариантах соль одновалентного таллия выбирается из группы галоидных солей, ацетата, нитрата, сульфата, карбоната.

В данном изобретении предлагается вещество, в котором вирионы фага MS2 или его вирусоподобные частицы с поверхностью, модифицированной циклическим лигандом, потенциально способны проникать через неповрежденные кожные покровы.

Эти и другие аспекты этого изобретения станут очевидными со ссылкой на следующее подробное описание и прилагаемые чертежи. Помимо этого, различные ссылки, представленные ниже, в которых некоторые процедуры описаны более подробно, включены сюда полностью для справки. Этот и другие аспекты и варианты реализации изобретения описаны ниже более подробно со ссылкой на прилагаемые примеры и фигуры.