Врачам

Фармакодинамика

Механизм действия препарата

Кровеносные сосуды опухоли структурно дефектны. Они часто не имеют перицитов, и их базальная мембрана слаба и дефектна. Нерегулярная структура предрасполагает опухоли к метастазу. Нерегулярная структура сосудистой сети опухоли вызывает высокое давление тканевой жидкости, которое снижает проникновение лекарства в ткань опухоли. Недостаточное проникновение лекарственного средства снижает потенциал противоопухолевой активности и заканчивается приобретенной устойчивостью к лекарству.

Нейрофилин-1 и нейрофилин-2 являются ключевыми молекулами, которые регулируют сосудистую проницаемость. Проникающие через ткань пептиды связываются с NRPs через аминокислотную последовательность RXXR/K, увеличивая транспорт молекул в опухолевую ткань. Таковым служит iRGD лиганд нацеленный на α_νβ₃ интегрин, специфично выраженный в сосудистой сети опухоли. Наибольшее количество α_νβ₃ было выявлено в меланомах, глиобластомах и саркомах, более низкий уровень экспрессии обнаружен при раке молочной железы и почечно-клеточных случаях рака. Уровни интегрина α_νβ₃ коррелированы с развитием болезни при некоторых злокачественных опухолях, включая: меланома, глиобластома, яичниковый рак, и рак молочной железы. Благодаря связыванию с интегрином α_νβ₃, iRGD лиганд приносит в сосудистую сеть опухоли лекарства – ингибиторы роста опухоли и распространение метастазов. Антиметастатические эффекты iRGD предотвращают метастазирование и преодолевают прометастатические побочные эффекты антиангиогенных методов лечения. Таким образом, iRGD обеспечивает простой способ усилить терапевтический индекс различных лекарств от рака.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства ХХХ оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов;

после многократного приема препарата наблюдалось его накопление в пределах узлов опухоли и метастазов.

Всасывание

ХХХ обладает хорошей биодоступностью при приеме внутрь. Максимальные концентрации в плазме обычно достигаются через 5-10 минут после приема препарата.

По результатам экспериментов in vitro с клетками Сасо-2 человека ХХХ не является субстратом Р-гликопротеина (помпы лекарственной устойчивости, выкачивающей из клетки различные ингибиторы).

Распределение

ХХХ в значительной степени связывается с рецептором интегрина α_νβ₃ (>99,9%).

Метаболизм

После однократного приема внутрь ХХХ в дозе у здоровых добровольцев большая часть действующего вещества представляла собой неизменённый препарат.

Выведение

Выведение ХХХ происходит почками. Почки играют значительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь ХХХ в дозе у здоровых добровольцев в среднем 90% выделялся с мочой. Неизмененный ХХХ в кале составлял в среднем 10% от принятой дозы.Период полувыведения ХХХ при приеме в дозе у здоровых добровольцев составлял 5-7 дней, а у пациентов опухолями – 10 дней.

Показания к применению

Лечение солидных опухолей в комбинации с хирургическим лечением или другими видами терапии допускается. Препарат может применяться в качестве монотерапии.

Противопоказания

- детский возраст до 18 лет

- беременность

- период лактации

- декомпенсированный цирроз печени, нарушение функции почек.

С осторожностью

Препарат Совриад® должен применяться с осторожностью:

- у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата 5 мл – содержимое принимать перорально 1 раз в три – пять дней, в зависимости от переносимости препарата и реакции организма на него. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры ХХХ.

Побочное действие

Нежелательной реакцией, наблюдаемой при терапии препаратом, является синдром лизиса опухоли (СЛО), борьба с которым описана в соответствующих инструкциях.

Передозировка

СЛО

Меры профилактики СОЛО:

Назначение аллопуринола.
При лейкоцитозе более 100 тысяч в 1 мкл лейкаферез является методом выбора до начала специальной терапии, если такая возможность имеется в клинике.
Все больные с угрозой развития уратной нефропатии должны получать гидратацию для коррекции существующего дефицита жидкости и для обеспечения форсированного диуреза в дальнейшем. Гидратация начинается с момента поступления больного в клинику до начала специального лечения. Увеличение объема выделяемой мочи, достигаемое при гидратации, уменьшает концентрацию уратов в моче. Необходим строгий контроль введенной и выделенной жидкости.
Из-за угрозы возникновения гиперкалиемии либо из-за уже существующей гиперкалиемии в начале гидратации калий в инфузии не включается. Далее инфузия калия должна быть строго корригирована по концентрации его в крови. Допустима умеренная гипокалиемия.
Алкализация мочи с помощью бикарбоната натрия до достижения рН мочи 7,0, но не более 7,5. При этом необходимо контролировать уровень ионизированного кальция. Коррекция дозы бикарбоната зависит от рН мочи.
Назначение фуросемида.
Ацетазоламид (ингибитор карбангидразы) может быть использован для усиления эффекта алкализации.
При риске развития олигурии с профилактической целью необходимо введение микродоз дофамина.
Ограничение энтерального питания, назначение через рот гидроокси алюминия для связывания фосфатов.
Контроль (каждые 12 часов) уровня калия, ионизированного кальция, фосфора, мочевой кислоты, креатинина, мочевины в крови. Тщательный учет почасового диуреза, перспирации. Определение рН мочи.
Контроль массы тела дважды в сутки.
Ежедневный контроль уровня магния, натрия, альбумина, ЭКГ, КЩС (кислотно-щелочное состояние), СРБ (С-реактивный белок), коагулограммы.

Лечение СОЛО.

Основой лечения являются те же мероприятия, которые проводятся с целью профилактики развития СОЛО.
Гиперурекемия - увеличение объема внутривенно вводимой жидкости до 5 л/кв.м в сутки. При нормальном уровне фосфора дополнительная алкализация рН мочи может быть доведена до 7,5.
Гиперкалиемия (концентрация калия более 6 ммол/л) - начать подготовку к гемодиализу: глюкоза с инсулином, глюконат калиция, бикарбонат натрия. При концентрации калия выше 7 ммоль/л - немедленный гемодиализ.
Гиперфосфатемия - увеличение объема жидкости до 5 л/кв.м, рН мочи не более 7,0. Прекратить энтеральное питание, назначение гидроокиси алюминия через рот. При концентрации фосфора более 5 ммоль/л - гемодиализ.
Гипокалиемия - дотация кальция только при нормальной или пониженной концентрации фосфора.. Обязательный контроль уровня магния. При гипомагнеземии -введение магния.
Олиго- и анурия (диурез менее 50 мл/кв.м в час), несмотря на введение фуросемида и жидкости. Терапия: гемодиализ при уровне калия выше 6 ммоль/л. Необходимо исключить обструкцию мочеточников, инфильтрацию обеих почек.
Показания к гемодиализу:

Уровень калия более 6 ммоль/л, несмотря на жидкостную терапию и диуретики.
Уровень калия выше 7 ммоль/л - немедленный гемодиализ.
Уровень фосфора выше 5 ммоль/л.
Диурез менее 50 мл/кв.м в час при жидкостной нагрузке 130-200 мл/кв.м в час.
Обструкция обоих мочеточников.

Коагулопатии. Лечение ДВС-синдрома (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания) включает восполнение дефицита факторов свертывания - переливание свежезамороженной плазмы. При стойкой гипофибриногенемии - переливание криопреципитата фактора VIII. Часто синдром протеолиза развивается быстрее, чем рост прокоагулянтной активности и развитие ДВС- синдрома, особенно у больных с большим числом бластов на периферии. Вопрос использования гепарина или антифибринолитической терапии зависит от превалирования ДВС либо протеолитического синдрома. При тромбоэмболии легочных сосудов показано назначение урокиназы. При пневмопатии и острой дыхательной недостаточности 3 степени показана искусственная вентиляция легких.

Лечение

Специфическим антидотом является берлинская лазурь (антидот V03AB31). В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии (например, промывание желудочно-кишечного тракта) и наблюдение за состоянием пациента.

ХХХ характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению ХХХ.

Срок годности

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Врачам

Лечение СОЛО.

Популярные Статьи

Как приготовление пищи влияет на развитие онкологии?

Повороты судьбы и онкологические заболевания

Препараты для лечения рака

Онкология лечится СТОпроцентно - Принцип работы